1La entrada al ciclo: descarboxilación oxidativa del piruvato
Antes de entrar al ciclo de Krebs, el piruvato generado por la glucólisis (capítulo IV.2) debe atravesar la membrana mitocondrial y sufrir descarboxilación oxidativa, catalizada por el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) —un complejo multienzimático de gran tamaño, que requiere cinco cofactores distintos: TPP (de la tiamina, vitamina B1), ácido lipoico, coenzima A (capítulo II.1), FAD y NAD⁺—:
| Reacción | Producto |
|---|---|
| Piruvato + CoA-SH + NAD⁺ → acetil-CoA + CO2 + NADH | Un carbono se pierde como CO2; los dos restantes forman el grupo acetilo (2 carbonos) unido a la coenzima A |
Esta reacción es irreversible —el organismo no puede convertir acetil-CoA de vuelta en piruvato—, lo que explica directamente por qué los ácidos grasos (que se degradan a acetil-CoA, capítulo VI.2) no pueden convertirse netamente en glucosa (capítulo IV.3): una vez que el carbono entra como acetil-CoA, ya perdió la posibilidad de regresar a la vía gluconeogénica por este camino.
El complejo PDH está regulado tanto alostéricamente (inhibido por acetil-CoA y NADH, sus propios productos — retroinhibición, capítulo III.2) como por fosforilación covalente (fosforilado = inactivo, por una quinasa específica activada por alta relación ATP/ADP o acetil-CoA/CoA — la célula "apaga" la entrada al ciclo cuando ya tiene abundante energía).
2Las ocho reacciones del ciclo
El ciclo del ácido cítrico (ciclo de Krebs, ciclo de los ácidos tricarboxílicos) ocurre en la matriz mitocondrial. Comienza con la condensación de acetil-CoA (2 carbonos) con oxalacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), y a través de una serie de reacciones oxidativas y de descarboxilación, regenera oxalacetato al final del ciclo — de ahí su naturaleza cíclica.
| Paso | Reacción | Enzima | Producto energético |
|---|---|---|---|
| 1 | Acetil-CoA + oxalacetato → citrato | Citrato sintasa | — |
| 2 | Citrato → isocitrato | Aconitasa | Isomerización (vía cis-aconitato) |
| 3 | Isocitrato → α-cetoglutarato | Isocitrato deshidrogenasa | 1.ª descarboxilación oxidativa: NADH + CO2 — punto de control principal del ciclo (sección 4) |
| 4 | α-cetoglutarato → succinil-CoA | Complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa | 2.ª descarboxilación oxidativa: NADH + CO2 — análogo mecanísticamente al complejo PDH, mismos cofactores |
| 5 | Succinil-CoA → succinato | Succinil-CoA sintetasa | Fosforilación a nivel de sustrato: genera GTP (equivalente a ATP) |
| 6 | Succinato → fumarato | Succinato deshidrogenasa | Genera FADH2 (no NADH) — esta enzima está, además, embebida en la membrana mitocondrial interna, formando parte también del Complejo II de la cadena respiratoria (capítulo V.2), una conexión física directa entre el ciclo y la cadena |
| 7 | Fumarato → malato | Fumarasa | Hidratación |
| 8 | Malato → oxalacetato | Malato deshidrogenasa | Genera NADH; regenera el oxalacetato que reinicia el ciclo |
Balance por cada acetil-CoA que entra al ciclo: 3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP (ATP) + 2 CO2. Ninguno de los dos carbonos liberados como CO2 corresponde exactamente a los dos carbonos que entraron como acetilo en esa misma vuelta (provienen de posiciones intermedias del oxalacetato preexistente) — un detalle sutil que confunde a menudo, pero no afecta el balance global del ciclo en estado estable.
3El ciclo de Krebs es la vía final común
La relevancia central del ciclo de Krebs no es solo lo que genera directamente (1 GTP por vuelta), sino que sus NADH y FADH2 alimentan la cadena de transporte de electrones (capítulo V.2), donde se genera la gran mayoría del ATP total obtenido de la oxidación completa de un nutriente. Por esto se lo describe como la vía final común: glúcidos (vía piruvato → acetil-CoA), ácidos grasos (vía β-oxidación → acetil-CoA, capítulo VI.2) y varios aminoácidos (vía sus esqueletos carbonados → acetil-CoA o intermediarios directos del ciclo, capítulo VII.1) convergen todos en este mismo circuito antes de completar su oxidación a CO2 y H2O.
4Regulación del ciclo
Tres enzimas del ciclo son puntos de control regulados, respondiendo a la misma lógica general ya vista para la glucólisis (capítulo IV.2) — inhibición por alta carga energética, activación por baja carga energética:
| Enzima | Inhibida por | Activada por |
|---|---|---|
| Citrato sintasa | ATP, citrato, NADH, succinil-CoA | — |
| Isocitrato deshidrogenasa | ATP, NADH | ADP, Ca²⁺ (relevante en músculo durante la contracción, feedforward — Manual de Fisiología, capítulo I.1) |
| Complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa | ATP, NADH, succinil-CoA | Ca²⁺ |
5Reacciones anapleróticas: reponer los intermediarios
Aunque el ciclo de Krebs es formalmente cíclico (el oxalacetato se regenera al final de cada vuelta), sus intermediarios se desvían constantemente hacia otras vías biosintéticas —el oxalacetato hacia la gluconeogénesis (capítulo IV.3), el α-cetoglutarato y el oxalacetato hacia la síntesis de aminoácidos (por transaminación inversa, capítulo VII.1), el succinil-CoA hacia la síntesis del grupo hemo (capítulo VII.4)—. Si esos intermediarios se agotaran sin reposición, el ciclo se ralentizaría por falta de sustrato para la citrato sintasa, comprometiendo la producción de energía de toda la célula.
Las reacciones anapleróticas ("que rellenan") reponen esos intermediarios; la más importante es la catalizada por la piruvato carboxilasa (piruvato + CO2 + ATP → oxalacetato, requiere biotina) — la misma enzima ya introducida en el capítulo IV.3 como primer paso de la gluconeogénesis, que aquí cumple la función complementaria de mantener el pool de oxalacetato del ciclo de Krebs cuando la demanda biosintética lo agota.
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que la piruvato deshidrogenasa forma parte del ciclo de Krebs | Es el paso inmediatamente previo | Es una reacción de entrada al ciclo, no una de sus ocho reacciones — el ciclo propiamente dicho empieza con la citrato sintasa, condensando acetil-CoA con oxalacetato |
| Confundir descarboxilación oxidativa con simple descarboxilación | Ambas liberan CO2 | La descarboxilación oxidativa (pasos 3 y 4 del ciclo, y la entrada del piruvato) acopla la pérdida de CO2 con la generación de NADH — no es solo pérdida de un carbono, es también una reacción de oxidorreducción |
| Pensar que el acetil-CoA puede revertirse a piruvato para hacer gluconeogénesis | Parece un simple paso reversible más | La reacción de la piruvato deshidrogenasa es irreversible — es precisamente la razón bioquímica de por qué los ácidos grasos comunes no pueden convertirse netamente en glucosa (capítulo IV.3) |
| Pensar que las reacciones anapleróticas son parte del ciclo mismo | Reponen intermediarios "del ciclo" | Son reacciones auxiliares, distintas de las ocho reacciones cíclicas propiamente dichas — su función es mantener el pool de intermediarios que el ciclo constantemente pierde hacia otras vías biosintéticas |
7Puntos clave
- El piruvato se descarboxila oxidativamente e irreversiblemente a acetil-CoA (complejo PDH) antes de entrar al ciclo — el punto sin retorno hacia la gluconeogénesis.
- El ciclo de Krebs (8 reacciones, matriz mitocondrial) genera por cada acetil-CoA: 3 NADH + 1 FADH2 + 1 GTP + 2 CO2, con la citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa como puntos de control.
- Es la vía final común de la oxidación de glúcidos, lípidos y aminoácidos, todos convergiendo en acetil-CoA o intermediarios directos del ciclo.
- Las reacciones anapleróticas (piruvato carboxilasa, entre otras) reponen los intermediarios del ciclo constantemente desviados hacia biosíntesis.