Casos Prácticos Integrados

La elevación de GOT/AST y GPT/ALT refleja lesión hepatocelular con salida de estas transaminasas citosólicas/mitocondriales hacia la sangre (capítulo III.1). El predominio de GOT sobre GPT en la hepatopatía alcohólica tiene una explicación bioquímica específica: el alcohol daña preferentemente a las mitocondrias del hepatocito, y la GOT (a diferencia de la GPT, predominantemente citosólica) tiene una fracción mitocondrial significativa (capítulo III.1) que se libera desproporcionadamente con ese tipo de daño. La γ-GGT muy elevada es característica de daño hepático de tipo colestásico/tóxico, particularmente sensible al consumo de alcohol. La albúmina baja y el tiempo de protrombina prolongado reflejan compromiso de la función sintética del hígado (capítulo VIII.3): tanto la albúmina como la mayoría de los factores de coagulación (excepto el VIII) se sintetizan exclusivamente en el hepatocito — su caída indica que el daño ya compromete la capacidad del hígado de fabricar proteínas, no solo la integridad de sus membranas celulares.

La glucuronil-transferasa hepática, la enzima que conjuga la bilirrubina con ácido glucurónico (capítulo VII.4), está fisiológicamente inmadura en los primeros días de vida — su actividad limitada genera un cuello de botella en la vía de degradación del hemo, con acumulación de bilirrubina no conjugada (liposoluble) predominante sobre la conjugada. La fototerapia con luz azul resuelve el problema por un rodeo fotoquímico, no enzimático: la luz isomeriza a la bilirrubina no conjugada a una forma más polar, excretable sin necesidad de conjugación hepática — evitando así depender de una enzima que simplemente todavía no maduró lo suficiente. El riesgo de no tratar esta hiperbilirrubinemia es específicamente por la fracción no conjugada: al ser liposoluble, puede atravesar la barrera hematoencefálica (también inmadura en el neonato) y depositarse en los núcleos basales, causando kernícterus — un daño neurológico grave, la razón de la urgencia terapéutica pese a que la ictericia neonatal "fisiológica" leve no requeriría intervención.

La CK total se eleva ante daño de cualquier tejido rico en creatín-quinasa: corazón, músculo esquelético y cerebro (capítulo III.1) — un valor elevado por sí solo no distingue entre estos orígenes. La CK-MB es la isoenzima predominante en el tejido cardíaco (frente a CK-MM del músculo esquelético y CK-BB del cerebro): su elevación específica orienta hacia daño miocárdico con mucha mayor especificidad que la CK total aislada — el mismo principio de especificidad tisular de las isoenzimas desarrollado en el capítulo III.1. La GOT/AST se eleva porque, como se vio en el capítulo III.1, no es exclusiva del hígado: también está presente en el miocardio, y su elevación acompaña al daño cardíaco, aunque sea un marcador menos específico y de cinética distinta que la CK-MB — históricamente se usó junto a la LDH antes del desarrollo de marcadores más específicos (troponinas), pero ilustra bien por qué interpretar enzimas requiere conocer su distribución tisular real, no solo memorizar "GOT = hígado".

Con el glucógeno hepático agotado desde hace días (capítulo IV.4), la glucemia se mantiene gracias a la gluconeogénesis continua (capítulo IV.3), sustentada por alanina (proveniente del catabolismo muscular, vía el ciclo glucosa-alanina, capítulo VII.2) y glicerol (de la lipólisis del tejido adiposo, capítulo VI.2). La cetosis refleja el exceso de acetil-CoA generado por la β-oxidación masiva de ácidos grasos, que el ciclo de Krebs no puede procesar íntegramente porque el oxalacetato hepático está desviado hacia la gluconeogénesis (capítulo VI.2) — el hígado desvía ese excedente a cuerpos cetónicos, que hacia el 5.º día ya son parcialmente utilizados por el cerebro adaptado (capítulo VIII.2), reduciendo la necesidad de seguir catabolizando proteína muscular al mismo ritmo. La diferencia con la cetoacidosis diabética (Manual de Fisiología, capítulo VII.5) es que aquí persiste algo de insulina circulante —suficiente para mantener controlada la magnitud de la lipólisis y evitar la acidosis metabólica severa característica del déficit absoluto de insulina—, por lo que el pH sanguíneo se mantiene normal pese a la cetosis presente.

La LDL transporta colesterol hacia los tejidos periféricos, incluida la pared arterial (capítulo VI.1); la HDL realiza el transporte reverso, retirando el colesterol excedente de esos mismos tejidos hacia el hígado. Una LDL alta con HDL baja representa el peor escenario combinado: máximo depósito de colesterol en la periferia (incluida la íntima arterial) y mínima capacidad de removerlo — la base bioquímica directa del riesgo aterosclerótico (capítulo VI.4). La estatina, al inhibir la HMG-CoA reductasa (capítulo VI.4), reduce la síntesis hepática de colesterol; el hepatocito, para mantener su propio pool de colesterol intracelular estable, compensa aumentando la expresión de receptores de LDL en su superficie, captando más LDL circulante desde la sangre — el mecanismo indirecto por el cual un fármaco que actúa exclusivamente sobre la síntesis intrahepática termina reduciendo específicamente la concentración de LDL en plasma, sin actuar directamente sobre la partícula lipoproteica misma.

Las purinas (adenina, guanina) se degradan hasta ácido úrico (capítulo VII.3), un compuesto poco soluble. La mayoría de los mamíferos poseen la enzima uricasa, que degrada al ácido úrico a alantoína —mucho más soluble y fácil de excretar—; el ser humano carece de una uricasa funcional, por lo que el ácido úrico es, en nuestra especie, el producto final de esta vía, sin metabolismo posterior. Cuando su concentración plasmática supera el límite de solubilidad, precipita como cristales de urato monosódico en las articulaciones (característicamente la primera metatarsofalángica), desencadenando una respuesta inflamatoria aguda intensa: la gota. El alopurinol, un análogo estructural de la hipoxantina, inhibe competitivamente a la xantina oxidasa —la enzima que cataliza los dos últimos pasos de la degradación purínica (hipoxantina → xantina → ácido úrico)—, deteniendo la vía en hipoxantina y xantina, ambas más solubles que el ácido úrico y por lo tanto excretables sin formar cristales — reduciendo así el riesgo de episodios futuros al atacar directamente el paso enzimático limitante identificado en el capítulo VII.3.