1Sitios de síntesis del hemo
El organismo sintetiza ~40-50 mg de hemo por día, repartidos entre dos sitios principales:
| Sitio | Proporción | Destino principal |
|---|---|---|
| Células eritroides de la médula ósea | ~85% | Hemoglobina (capítulo III.4) |
| Hígado | ~15% | Citocromo P450, catalasa, peroxidasas y otras hemoproteínas hepáticas |
Los hematíes maduros, al carecer de mitocondrias (Manual de Fisiología, capítulo VI.2), no pueden sintetizar hemo — toda la síntesis eritroide ocurre durante la etapa de maduración de los precursores, antes de perder el núcleo y las organelas.
2Los cuatro pasos de la biosíntesis
La vía completa alterna entre la mitocondria y el citosol: la primera etapa y las tres últimas ocurren en la mitocondria, el resto en el citosol.
| Paso | Reacción | Enzima | Ubicación |
|---|---|---|---|
| 1. Síntesis de ALA | Succinil-CoA + glicina → ácido δ-aminolevulínico (ALA) + CO2 | ALA sintasa (dependiente de piridoxal fosfato y Mg²⁺) — el paso limitante de velocidad de toda la vía (sección 3) | Mitocondrial |
| 2. Síntesis de PBG | 2 ALA → porfobilinógeno (PBG) + 2 H2O | ALA deshidratasa (PBG sintasa) — inhibida por metales pesados, particularmente el plomo | Citosólica |
| 3. Formación de la porfirina | 4 PBG → uroporfirinógeno III → coproporfirinógeno III → protoporfirinógeno IX → protoporfirina IX | Varias enzimas sucesivas (uroporfirinógeno III cosintasa, uroporfirinógeno descarboxilasa, coproporfirinógeno oxidasa, protoporfirinógeno oxidasa) | Citosólica y mitocondrial, según el paso |
| 4. Adición de hierro | Protoporfirina IX + Fe²⁺ → hemo | Ferroquelatasa | Mitocondrial |
Cada molécula de protoporfirina IX (protoporfirina III) deriva por completo de 8 moles de glicina y 8 moles de succinil-CoA —el mismo succinil-CoA del ciclo de Krebs (capítulo V.1), otro punto de conexión entre vías centrales, análogo al "bicicleto" del capítulo VII.2—, condensados en 8 moles de ALA, que forman 4 moles de PBG, que a su vez se condensan en 1 mol de uroporfirinógeno.
3Regulación de la biosíntesis
La ALA sintasa es el principal punto de control, aunque con lógicas distintas según el tejido:
| Tejido | Mecanismo regulador |
|---|---|
| Hígado (ALA-S1, ubicua) | El propio hemo (o la hemina, su forma oxidada) inhibe por tres vías simultáneas: retroalimentación negativa directa sobre la enzima, represión de la síntesis de nueva ALA sintasa, e inhibición del transporte de la enzima desde el citosol (donde se sintetiza) hacia la mitocondria (donde actúa) — un triple mecanismo de apagado. La vida media de la ALA-S1 es de solo ~1 hora, lo que permite ajustes muy rápidos. Hipoxia, eritropoyetina, hormonas esteroideas, barbitúricos y alcohol inducen su síntesis |
| Médula ósea (ALA-S2, eritroide) | El hemo, en este contexto, estimula la síntesis de globina y de las propias enzimas de la vía — el control no depende de un único paso limitante como en el hígado, sino de varios puntos regulados (ferroquelatasa, PBG sintasa), y de la disponibilidad de hierro para la ferroquelatasa |
4Porfirias
Las porfirias son un grupo de trastornos —hereditarios o adquiridos— causados por déficits enzimáticos en la vía de biosíntesis del hemo (con la única excepción de la propia ALA sintasa, que no se asocia a porfirias conocidas), que provocan la acumulación de precursores (ALA, PBG) o de porfirinógenos intermedios:
| Clasificación | Categorías |
|---|---|
| Según el sitio de expresión | Eritropoyéticas, hepáticas, hepatoeritropoyéticas |
| Según las manifestaciones clínicas | Agudas, cutáneas, mixtas |
El mecanismo fisiopatológico general converge en dos vías de daño, según qué se acumule:
- Acumulación de ALA y PBG (o déficit de hemo) en células y fluidos: genera manifestaciones neuropsiquiátricas agudas (dolor abdominal, neuropatía, alteraciones psiquiátricas) — el mecanismo exacto no está completamente esclarecido, pero se relaciona con la toxicidad directa de estos precursores sobre el sistema nervioso.
- Acumulación de porfirinógenos en piel y tejidos: los porfirinógenos se oxidan espontáneamente a porfirinas, que son fotosensibles —absorben luz y generan especies reactivas al exponerse al sol—, causando lesiones cutáneas fotoinducidas (fotosensibilidad, ampollas, cicatrización).
Un ejemplo específico: la porfiria eritropoyética congénita, por déficit de uroporfirinógeno III cosintasa, cuya gravedad clínica se correlaciona directamente con la actividad enzimática remanente — cuanto menos actividad residual, más precursores se acumulan y más grave el cuadro.
5Degradación de la hemoglobina
Al final de su vida útil (~120 días, Manual de Fisiología, capítulo VI.2), el eritrocito senil es reconocido y fagocitado por macrófagos del sistema reticuloendotelial (bazo, principalmente). Dentro del fagolisosoma, la hemoglobina se separa en sus componentes:
- Globina: se proteoliza hasta aminoácidos libres, que retornan al pool metabólico general (capítulo VII.1).
- Hierro: se libera como Fe³⁺ y se reutiliza (transportado por transferrina) o se almacena (ferritina).
- Grupo hemo (porción porfirínica): sigue la vía de degradación específica desarrollada en la sección siguiente.
Aproximadamente 75-80% de la bilirrubina total proviene de la hemoglobina de eritrocitos viejos; el resto proviene del recambio normal de otras hemoproteínas (citocromos, mioglobina, catalasa). Dos proteínas plasmáticas participan en el transporte de hemo/hemoglobina libre extravascular: la hemopexina (une hemo libre) y la haptoglobina (forma complejos con hemoglobina libre) — mecanismos de recuperación que evitan la pérdida renal de hierro cuando ocurre hemólisis intravascular.
6Del hemo a la bilirrubina: tres etapas
| Etapa | Evento |
|---|---|
| 1. Sistema reticuloendotelial (bazo, principalmente) | La hemo oxigenasa rompe el anillo de porfirina en uno de los enlaces metileno entre dos pirroles, usando O2 y NADPH — libera Fe³⁺ (reutilizado) y monóxido de carbono (CO), formando el tetrapirrol lineal biliverdina. Esta es la única reacción fisiológica del organismo que produce CO endógeno (~1% de la hemoglobina circulante lleva CO unido en condiciones normales, como subproducto de este metabolismo). La biliverdina reductasa reduce luego la biliverdina a bilirrubina — insoluble en agua, se transporta unida a la albúmina como bilirrubina indirecta (no conjugada) hacia el hígado |
| 2. Hepática | La bilirrubina, disociada de la albúmina en la superficie del hepatocito, entra por difusión facilitada/simple, se une a proteínas intracelulares (ligandina) y se conjuga con dos moléculas de ácido glucurónico (glucuronil-transferasa), formando el diglucurónido de bilirrubina o bilirrubina conjugada (directa) — ahora soluble, se secreta hacia la bilis |
| 3. Intestinal | Las bacterias del colon hidrolizan los glucurónidos y reducen la bilirrubina a urobilinógeno. Una fracción se reabsorbe (circulación enterohepática, parte se excreta por orina como urobilina, dándole su color característico); la mayor parte se oxida a estercobilina, eliminada con las heces, dándoles su color característico |
Los pigmentos derivados de la bilirrubina explican un fenómeno cotidiano bien conocido: el cambio de color de un moretón con el tiempo —de púrpura (hemoglobina/hemo) a verde (biliverdina) a amarillo (bilirrubina)— es, literalmente, la degradación local del hemo extravasado siguiendo esta misma secuencia bioquímica.
7Ictericias
La ictericia es la coloración amarillenta de piel y mucosas cuando la bilirrubina plasmática supera ~2-2,5 mg/dL (la ictericia escleral, más fácil de detectar clínicamente, aparece con bilirrubina ≥3 mg/dL). Sus causas se clasifican según el nivel de la vía afectado:
| Mecanismo | Predominio | Ejemplo |
|---|---|---|
| Aumento de la producción | Bilirrubina no conjugada (indirecta) | Hemólisis excesiva — sobrecarga la capacidad de conjugación hepática |
| Daño hepatocelular | Mixta (captación, conjugación y excreción comprometidas) | Hepatitis, cirrosis — ver las enzimas marcadoras de daño hepático, capítulo III.1 |
| Obstrucción del flujo biliar | Bilirrubina conjugada (directa) | Colestasis, litiasis biliar — la bilirrubina ya conjugada no puede excretarse hacia el intestino y refluye a la sangre |
El recién nacido tiene una glucuronil-transferasa hepática todavía inmadura, con capacidad de conjugación limitada, lo que favorece una hiperbilirrubinemia no conjugada fisiológica en los primeros días de vida. La fototerapia con luz azul aprovecha que la bilirrubina no conjugada, al absorber esa longitud de onda específica, se isomeriza a una forma más polar y soluble, excretable sin necesidad de conjugación hepática — un rodeo fotoquímico del paso enzimático inmaduro. El riesgo real de no tratarla: si la bilirrubina no conjugada se eleva demasiado (>20 mg/dL), al ser liposoluble puede atravesar la barrera hematoencefálica (todavía inmadura en el neonato) y depositarse en los núcleos basales, causando kernícterus (encefalopatía por bilirrubina) — daño neurológico grave y potencialmente irreversible. La bilirrubina conjugada, hidrosoluble, no cruza esa barrera con la misma facilidad, por lo que el riesgo neurológico se concentra específicamente en la hiperbilirrubinemia no conjugada.
8Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que la bilirrubina conjugada es la forma tóxica que causa kernícterus | "Conjugada" suena a una modificación adicional, potencialmente más reactiva | Es la bilirrubina no conjugada (liposoluble, capaz de atravesar la barrera hematoencefálica inmadura) la que causa kernícterus; la conjugada, hidrosoluble, no cruza esa barrera con facilidad |
| Pensar que el CO generado en la degradación del hemo es siempre patológico | El CO se asocia inmediatamente con intoxicación | Es un subproducto fisiológico normal de la hemo oxigenasa, presente en pequeña cantidad constantemente (~1% de la Hb con CO unido) — su toxicidad depende de la dosis, no de su mera presencia endógena |
| Confundir sales/ácidos biliares con pigmentos biliares | Ambos "son biliares" y se secretan por la misma vía | Los ácidos/sales biliares derivan del colesterol (capítulo VI.4) y participan en la digestión de grasas; los pigmentos biliares (bilirrubina y derivados) son productos de degradación del hemo, sin relación estructural ni funcional con las sales biliares — distinción explícitamente señalada en la fuente de cátedra |
9Puntos clave
- El hemo se sintetiza (85% médula ósea, 15% hígado) desde glicina + succinil-CoA en 4 pasos (ALA → PBG → protoporfirina IX → hemo), con la ALA sintasa como enzima limitante, inhibida triplemente por el propio hemo en el hígado.
- Las porfirias (déficit enzimático en la vía, excepto ALA sintasa) acumulan precursores (síntomas neuropsiquiátricos) o porfirinógenos oxidados a porfirinas (fotosensibilidad cutánea).
- La degradación del hemo (hemo oxigenasa → biliverdina → bilirrubina) genera CO como único producto fisiológico endógeno de esta vía; la bilirrubina no conjugada (indirecta, liposoluble) se conjuga en el hígado a bilirrubina directa (hidrosoluble) para su excreción biliar/intestinal.
- Las ictericias se clasifican por predominio de bilirrubina indirecta (hemólisis) o directa (obstrucción biliar), o mixta (daño hepatocelular); la hiperbilirrubinemia no conjugada del recién nacido es la que arriesga kernícterus, tratable con fototerapia.