1Lipólisis: movilización de la grasa de reserva
La lipólisis es la hidrólisis de los triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, catalizada secuencialmente por la lipasa sensible a hormonas (LSH) y otras lipasas intracelulares, liberando glicerol y ácidos grasos libres hacia la circulación. Su regulación es hormonalmente opuesta a la insulina, siguiendo la misma lógica antagónica ya vista para el glucógeno (capítulo IV.4):
| Hormona | Efecto sobre la LSH | Resultado |
|---|---|---|
| Glucagón, adrenalina (ayuno, estrés) | Activan (vía fosforilación, cascada de AMPc) | ↑ Lipólisis |
| Insulina (estado posprandial) | Inhibe | ↓ Lipólisis |
El glicerol liberado se dirige al hígado, donde se fosforila (glicerol quinasa, ausente en el tejido adiposo) y entra a la gluconeogénesis (capítulo IV.3) o a la glucólisis. Los ácidos grasos libres circulan unidos a la albúmina (Manual de Fisiología, capítulo VI.1) hacia los tejidos que los oxidan —principalmente músculo e hígado—.
2El sistema carnitina: transporte hacia la matriz mitocondrial
La β-oxidación ocurre en la matriz mitocondrial, pero los ácidos grasos activados (unidos a CoA en el citosol) no pueden atravesar la membrana mitocondrial interna directamente. El sistema carnitina resuelve este problema:
| Paso | Enzima | Evento |
|---|---|---|
| 1 | Acil-CoA sintetasa (citosólica) | Ácido graso + CoA-SH + ATP → acil-CoA (activación, con gasto de 2 enlaces de alta energía — consume el equivalente de 2 ATP) |
| 2 | Carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I, membrana externa) | Acil-CoA + carnitina → acil-carnitina — la enzima reguladora clave de toda la vía (sección 4) |
| 3 | Translocasa | Transporta la acil-carnitina a través de la membrana interna, a cambio de una carnitina libre que sale |
| 4 | Carnitina palmitoiltransferasa II (CPT-II, cara interna) | Acil-carnitina + CoA-SH (mitocondrial) → acil-CoA + carnitina libre — regenera el acil-CoA ya dentro de la matriz, listo para la β-oxidación |
3La espiral de β-oxidación
Dentro de la matriz mitocondrial, el acil-CoA se degrada mediante un ciclo repetitivo de cuatro reacciones que remueve, en cada vuelta, dos carbonos del extremo carboxilo de la cadena, en forma de acetil-CoA:
| Paso | Enzima | Evento |
|---|---|---|
| 1 | Acil-CoA deshidrogenasa | Oxidación (introduce un doble enlace); genera FADH2 |
| 2 | Enoil-CoA hidratasa | Hidratación del doble enlace |
| 3 | 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa | Oxidación; genera NADH |
| 4 | Tiolasa (3-cetoacil-CoA tiolasa) | Escisión tiolítica: libera acetil-CoA y un acil-CoA acortado en 2 carbonos, que reingresa al paso 1 para una nueva vuelta |
Cada vuelta genera 1 FADH2 + 1 NADH + 1 acetil-CoA. Para un ácido graso saturado de 16 carbonos (palmitato), se requieren 7 vueltas completas, generando 7 FADH2 + 7 NADH + 8 acetil-CoA (el último acetil-CoA no requiere una vuelta adicional, ya que la última escisión libera directamente 2 acetil-CoA).
Cada acetil-CoA generado por la β-oxidación entra al ciclo de Krebs (capítulo V.1) y rinde ~10 ATP vía fosforilación oxidativa (capítulo V.3), igual que el acetil-CoA proveniente de la glucosa. Pero el palmitato (16 carbonos) genera 8 acetil-CoA más 7 FADH2 y 7 NADH adicionales de la propia β-oxidación —en total, el rendimiento neto de oxidar completamente una molécula de palmitato es de ~106 ATP—, muy superior, carbono por carbono, al de la glucosa. Esto refleja el estado de oxidación de partida: los ácidos grasos son moléculas muy reducidas (predominantemente enlaces C-H y C-C), con mucho más "potencial oxidativo" por átomo de carbono que un glúcido, que ya llega parcialmente oxidado (con varios grupos hidroxilo). Es la razón bioquímica directa de por qué el tejido adiposo, y no el glucógeno, es la reserva energética de largo plazo del organismo (Manual de Fisiología, capítulo VII.5).
4Cetogénesis: formación de cuerpos cetónicos
En el ayuno prolongado, la lipólisis se acelera y el hígado recibe un aporte masivo de ácidos grasos —más acetil-CoA del que el ciclo de Krebs puede oxidar de inmediato, sobre todo porque el oxalacetato hepático está simultáneamente desviado hacia la gluconeogénesis (capítulo IV.3), limitando la capacidad del ciclo de condensar más acetil-CoA (capítulo V.1)—. El hígado desvía ese excedente hacia la cetogénesis, formando cuerpos cetónicos:
| Cuerpo cetónico | Origen |
|---|---|
| Acetoacetato | Condensación de 2 acetil-CoA (vía HMG-CoA, la misma molécula intermediaria de la síntesis de colesterol, capítulo VI.4 — un punto de convergencia bioquímica notable) |
| β-hidroxibutirato | Reducción del acetoacetato (NADH-dependiente) |
| Acetona | Descarboxilación espontánea (no enzimática) del acetoacetato — volátil, se elimina por vía respiratoria, responsable del característico "aliento cetósico" o "afrutado" |
El hígado no puede utilizar los cuerpos cetónicos que produce —carece de la enzima necesaria para reactivarlos (tioforasa/succinil-CoA:acetoacetato-CoA transferasa)—; los libera a la circulación para que otros tejidos (músculo, corazón, y el propio cerebro tras varios días de ayuno prolongado, ver Manual de Fisiología, capítulo VII.5) los capten y reconviertan en acetil-CoA para su oxidación en el ciclo de Krebs. Este es el mecanismo por el cual el cerebro, normalmente dependiente casi exclusivamente de glucosa, puede reducir su demanda de glucosa/gluconeogénesis durante el ayuno prolongado, ahorrando proteína muscular que de otro modo se cataboliza para aportar sustrato gluconeogénico (capítulo VII.1).
5Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que el hígado usa los cuerpos cetónicos que produce | Es el órgano que los sintetiza | El hígado carece de la enzima necesaria para reactivar el acetoacetato — los cuerpos cetónicos son "exportados" exclusivamente para uso de otros tejidos |
| Pensar que la cetogénesis es siempre patológica | Se asocia rápidamente con "cetoacidosis diabética" | Es un proceso fisiológico normal y adaptativo del ayuno prolongado — solo se vuelve patológica (cetoacidosis) cuando ocurre de forma descontrolada, típicamente por déficit absoluto de insulina (Manual de Fisiología, capítulo VII.5) |
| Pensar que la activación del ácido graso (acil-CoA sintetasa) no tiene costo energético | Solo se menciona "ATP" en el paso, sin cuantificar | La reacción consume el equivalente de 2 enlaces de alta energía (ATP → AMP + 2 Pi, no ATP → ADP + Pi) — un costo mayor al de una fosforilación simple, que debe descontarse del balance neto de la β-oxidación |
6Puntos clave
- La lipólisis (LSH, activada por glucagón/adrenalina, inhibida por insulina) libera glicerol (a gluconeogénesis) y ácidos grasos libres (a oxidación) desde el tejido adiposo.
- El sistema carnitina (CPT-I, translocasa, CPT-II) transporta los ácidos grasos activados hacia la matriz mitocondrial, donde ocurre la β-oxidación.
- Cada vuelta de la espiral de β-oxidación (4 reacciones) genera 1 FADH2 + 1 NADH + 1 acetil-CoA, rindiendo mucha más energía por carbono que la glucosa.
- El exceso de acetil-CoA hepático en el ayuno prolongado se desvía a cetogénesis (acetoacetato, β-hidroxibutirato, acetona) — el hígado no puede usarlos, pero otros tejidos (incluido el cerebro tras ayuno prolongado) sí.