1Biosíntesis de colesterol: visión general
El colesterol se sintetiza a partir de acetil-CoA, en una vía larga (>20 reacciones) que ocurre principalmente en el hígado, organizada en cuatro grandes etapas:
| Etapa | Producto | Comentario |
|---|---|---|
| 1. Formación de mevalonato | 3 acetil-CoA → HMG-CoA → mevalonato | El paso regulado clave de toda la vía (sección 2) — la misma HMG-CoA que, en la mitocondria del hepatocito, es también intermediario de la cetogénesis (capítulo VI.2); el destino depende del compartimiento celular donde se forma |
| 2. Formación de unidades isoprenoides activadas | Mevalonato → isopentenil pirofosfato | Con gasto de ATP |
| 3. Condensación a escualeno | 6 unidades isoprenoides → escualeno (30 carbonos) | — |
| 4. Ciclación a colesterol | Escualeno → colesterol (27 carbonos, tras pérdida de algunos carbonos durante la ciclación) | Genera la estructura de cuatro anillos del núcleo esteroideo (capítulo I.3) |
2Regulación: HMG-CoA reductasa
La HMG-CoA reductasa (HMG-CoA → mevalonato) es el punto de control dominante y comercialmente más relevante de toda la biosíntesis de colesterol:
| Modulador | Efecto |
|---|---|
| Colesterol (intracelular, vía absorción de LDL o síntesis propia) | Retroinhibición transcripcional (↓ síntesis de la enzima) y por degradación acelerada de la enzima existente |
| Insulina | Activa (desfosforilación) |
| Glucagón | Inhibe (fosforilación) — la misma cascada de AMPc regulatoria compartida con el glucógeno (capítulo IV.4) y la síntesis de ácidos grasos (capítulo VI.3) |
Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa —bloquean directamente el paso regulado clave de la vía—. Al reducir la síntesis hepática de colesterol, la célula hepática compensa aumentando la expresión de receptores de LDL en su superficie, para captar más colesterol circulante y mantener su propio pool intracelular estable. El efecto neto es una reducción de la LDL plasmática (capítulo VI.1) — el mecanismo por el cual las estatinas reducen el riesgo cardiovascular asociado a la aterosclerosis, ilustrando cómo entender un solo paso regulado de una vía metabólica se traduce directamente en una de las clases de fármacos más recetadas del mundo.
3Rol metabólico del colesterol y sus destinos
Más allá de su función estructural en membranas (capítulo I.3), el colesterol es el precursor de todos los derivados esteroideos del organismo:
| Destino | Órgano/vía | Comentario |
|---|---|---|
| Ácidos biliares | Hígado | Vía cuantitativamente mayoritaria de eliminación del colesterol corporal — sintetizados y secretados a la bilis para la digestión de grasas (Manual de Fisiología, capítulo IV.2), con reabsorción parcial (circulación enterohepática) |
| Vitamina D3 | Piel (activación fotoquímica) → hígado → riñón | Desarrollado en el Manual de Fisiología, capítulo VII.2 |
| Hormonas esteroideas | Corteza suprarrenal, gónadas | Glucocorticoides, mineralocorticoides, andrógenos, estrógenos, progesterona — desarrollado en el Manual de Fisiología, capítulos VII.3-VII.4 |
| Ésteres de colesterol | Múltiples tejidos, vía ACAT | Forma de almacenamiento intracelular, y componente del núcleo de las lipoproteínas (capítulo VI.1) |
4Dislipemias y aterosclerosis
Las dislipemias son alteraciones del perfil lipídico plasmático (por exceso de síntesis, defecto de receptores de LDL, o alteración del catabolismo de lipoproteínas — capítulo VI.1), que elevan el riesgo de aterosclerosis: el depósito progresivo de colesterol (predominantemente vía LDL oxidada, captada por macrófagos que se transforman en células espumosas) en la íntima arterial, con formación de placas que estrechan la luz vascular y predisponen a eventos isquémicos (infarto agudo de miocardio, ver Manual de Fisiología, capítulo II.5 y capítulo VI.3 de este manual sobre las enzimas marcadoras de daño cardíaco).
5Biosíntesis de eicosanoides
Los eicosanoides (ya introducidos como categoría en el capítulo I.3) se sintetizan a partir del ácido araquidónico —un ácido graso poliinsaturado de 20 carbonos, liberado de los fosfolípidos de membrana por la fosfolipasa A2—, por dos vías enzimáticas alternativas:
| Vía | Enzima clave | Productos | Acciones biológicas |
|---|---|---|---|
| De la ciclooxigenasa (COX) | Ciclooxigenasa (COX-1, COX-2) | Prostaglandinas, tromboxanos | Prostaglandinas: inflamación, dolor, fiebre, protección de la mucosa gástrica, contracción/relajación del músculo liso. Tromboxano A2: potente agregante plaquetario y vasoconstrictor (relevante en la hemostasia primaria, Manual de Fisiología, capítulo VI.3) |
| De la lipooxigenasa | 5-lipooxigenasa | Leucotrienos | Mediadores de la respuesta inflamatoria y alérgica — broncoconstricción potente (relevantes en el asma), quimiotaxis de leucocitos |
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina, inhiben a la COX, bloqueando la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos —el fundamento de su efecto analgésico, antipirético y antiinflamatorio, y (para la aspirina en dosis bajas) su efecto antiagregante plaquetario al inhibir irreversiblemente la producción de tromboxano A2—. Los corticoides (Manual de Fisiología, capítulo VII.3), al inhibir a la fosfolipasa A2, bloquean la producción de eicosanoides desde el paso inicial, cortando ambas vías (COX y lipooxigenasa) simultáneamente — un efecto antiinflamatorio más amplio que el de los AINE.
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Confundir el HMG-CoA de la síntesis de colesterol con el de la cetogénesis | Es la misma molécula intermediaria en ambas vías | Su destino depende del compartimiento: en el citosol hepático, alimenta la síntesis de colesterol (vía HMG-CoA reductasa); en la mitocondria, alimenta la cetogénesis (vía HMG-CoA liasa, capítulo VI.2) — mismo intermediario, vías y compartimientos distintos |
| Pensar que las estatinas eliminan el colesterol del organismo | Son el fármaco "para bajar el colesterol" | Inhiben su síntesis hepática, lo que induce compensadoramente más receptores de LDL — el mecanismo es indirecto: menos síntesis + más captación, no eliminación directa |
| Pensar que la aspirina y los corticoides actúan sobre el mismo paso de la vía de los eicosanoides | Ambos son "antiinflamatorios" | La aspirina inhibe la COX (bloquea solo prostaglandinas/tromboxanos); los corticoides inhiben la fosfolipasa A2, un paso más arriba, bloqueando también a los leucotrienos — por eso los corticoides tienen un espectro antiinflamatorio más amplio |
7Puntos clave
- El colesterol se sintetiza desde acetil-CoA vía mevalonato y escualeno, con la HMG-CoA reductasa como paso regulado clave (blanco de las estatinas).
- Es precursor de ácidos biliares (vía mayoritaria de eliminación), vitamina D y hormonas esteroideas, además de su rol estructural en membranas.
- Las dislipemias predisponen a aterosclerosis, por depósito de LDL (oxidada) en la pared arterial.
- Los eicosanoides (prostaglandinas, tromboxanos vía COX; leucotrienos vía lipooxigenasa) derivan del ácido araquidónico liberado por fosfolipasa A2 — AINE inhiben COX, corticoides inhiben fosfolipasa A2 (efecto más amplio).